Уявіть ліки, що несуть усі терапевтичні переваги «магічних грибів», але без галюцинацій, дезорієнтації та необхідності кількох годин під наглядом лікаря. Саме таку мету поставила перед собою міжнародна команда хіміків. У новому дослідженні, про яке повідомляє ScienceDaily з посиланням на Американське хімічне товариство, вчені синтезували модифіковані варіанти псилоціну — активної форми псилоцибіну — що зберігають дію на серотонінові рецептори, але викликають значно менше психоделічних ефектів. Результати опубліковано в Journal of Medicinal Chemistry, і вони можуть принципово змінити підхід до лікування депресії та нейродегенеративних захворювань.

Що відомо коротко

• Дослідницька команда під керівництвом Андреа Маттареї, Сари Де Мартін та Паоло Манфреді синтезувала п’ять хімічних варіантів псилоціну з уповільненим вивільненням активної молекули.
• Найперспективніша сполука 4е стабільно всмоктується, ефективно проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр і підтримує нижчий, але тривалий рівень псилоціну в мозку.
• У мишей, які отримували 4е, кількість так званих «головних посмикувань» (стандартний індикатор психоделічної активності у гризунів) була суттєво меншою, ніж у тварин, що отримували фармацевтичний псилоцибін.
• При цьому сполука 4е зберігала сильну взаємодію з серотоніновими рецепторами — що свідчить про збереження терапевтичного потенціалу.
• Дослідження є раннім і проводилось виключно на тваринах, до клінічних випробувань на людях ще далеко.

Що це за явище

Псилоцибін — психоактивна речовина, що міститься в понад 200 видах грибів по всьому світу. В організмі він швидко перетворюється на псилоцин, який і є справжнім діючим агентом: він зв’язується з серотоніновими рецепторами мозку — насамперед з рецептором 5-HT2A — і спричиняє характерні зміни свідомості. Останнє десятиліття ознаменувалось справжнім ренесансом наукового інтересу до психоделіків: клінічні дослідження Johns Hopkins та Університету Нью-Йорка продемонстрували, що псилоцибін під медичним наглядом може різко зменшувати симптоми резистентної депресії, тривоги та залежності.

Проблема полягає в самому психоделічному досвіді. Інтенсивні галюцинації та дезорієнтація тривають 4–6 годин і вимагають присутності навченого терапевта. Це робить лікування дорогим, важкодоступним і неприйнятним для частини пацієнтів. Якщо ж вдасться відокремити терапевтичний ефект від «трипу» — психоделічна медицина може стати масовою.

Деталі відкриття

Команда вчених з Університету Падуї та партнерських установ підійшла до завдання з боку фармакокінетики. Замість того щоб шукати інший рецептор або молекулу, вони модифікували спосіб доставки псилоціну до мозку. П’ять нових сполук є так званими проліками (prodrugs): вони хімічно стабільні під час всмоктування в шлунково-кишковому тракті, але поступово «розпаковуються» й вивільняють псилоцин уже всередині організму.

Логіка підходу проста: якщо різкий стрибок концентрації псилоціну в мозку і є причиною галюцинацій, то плавне, поступове вивільнення тієї ж самої молекули повинне дати терапевтичну дію без «удару» по свідомості. Це нагадує принцип, за яким працюють таблетки з уповільненим вивільненням у кардіології чи неврології.

Спочатку сполуки тестували в пробірці — на зразках людської плазми та в умовах, що імітують шлунково-кишкове всмоктування. Переможцем виявилась сполука 4е: вона демонструвала найкращу стабільність під час всмоктування і поступове вивільнення псилоціну.

Що показали нові спостереження

Порівняльний експеримент на мишах підтвердив гіпотезу. Тварини отримували еквівалентні дози сполуки 4е і фармацевтичного псилоцибіну перорально. Протягом 48 годин дослідники відстежували рівень псилоціну в крові та мозку, а також поведінку тварин.

У групі, що отримувала 4е, рівень псилоціну в мозку був нижчим, але тривалішим — рівномірне плато замість різкого піку. І саме ця різниця у профілі концентрації позначилась на поведінці: кількість «головних посмикувань» у мишей — стандартного маркера психоделічного стану у гризунів — була суттєво меншою порівняно з тваринами, що отримували псилоцибін. При цьому зв’язування з серотоніновими рецепторами залишалось на тому ж рівні.

«Наші результати узгоджуються з науковою думкою, що психоделічні ефекти та серотонінергічна активність можуть бути розділені», — зазначає Маттареї. «Це відкриває можливість для розробки нових терапевтичних засобів, що зберігають корисну біологічну активність, але зменшують галюциногенні реакції».

Чому це важливо для науки та медицини

Депресія залишається одним із найпоширеніших і найбільш інвалідизуючих розладів у світі: за даними ВООЗ, на неї страждає понад 280 мільйонів людей. Приблизно третина пацієнтів з депресією не реагує на традиційні антидепресанти — так звана резистентна депресія. Саме для цієї групи психоделічна терапія демонструвала найвражаючі результати в клінічних дослідженнях.

Поєднання терапевтичного ефекту псилоціну з можливістю відновлення та захисту мозку відкриває перспективи і для нейродегенеративних захворювань — зокрема, Альцгеймера, де порушення серотонінової сигналізації є одним із ранніх маркерів. Це логічно вписується в ширший тренд пошуку нейропротекторних молекул, здатних впливати на роботу мозку на молекулярному рівні — з тих самих позицій, що і дослідження механізмів пам’яті та синаптичних зв’язків.

Автори наголошують: це рання стадія досліджень. Між результатами на мишах і схваленим препаратом для людей — роки клінічних випробувань. Але принципова концепція — «психоделін без психоделічного досвіду» — вже набуває дедалі більшої наукової підтримки, і сполука 4е стала одним із найпереконливіших її доказів.

Цікаві факти

• Псилоцибін є в списку контрольованих речовин ООН з 1971 року. Попри це, у 2018 та 2019 роках FDA надало йому статус «проривної терапії» для резистентної депресії та великого депресивного розладу — безпрецедентне визнання для нелегальної речовини. Детальніше — на сайті Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS).
• «Головні посмикування» у мишей — перевірений науковий маркер психоделічної активності. Цей поведінковий тест застосовується в нейрофармакології з 1980-х років і корелює з активацією рецептора 5-HT2A. Детальний огляд методу наводить журнал Psychopharmacology.
• Псилоцибін у мозку «вимикає» мережу пасивного режиму роботи (Default Mode Network). Це та ж мережа, яка активна під час нав’язливих думок і депресивної руминації. Подібне до того, як раннє виявлення сигналів деменції вказує на патологічну активність мозку, псилоцибін, навпаки, «перезавантажує» патологічні патерни. Механізм описано у журналі Nature Neuroscience.
• Перший синтез псилоцибіну здійснив швейцарський хімік Альберт Гофманн у 1958 році — той самий, що відкрив ЛСД. Сьогодні його хімічна структура добре вивчена, і вчені синтезують сотні похідних у пошуках оптимального терапевтичного профілю. Огляд хімії псилоцибіну наводить PubChem.

FAQ

Чи безпечний псилоцибін для людини навіть у звичайних дозах? За даними клінічних досліджень, псилоцибін має низький потенціал фізичної залежності і відносно хорошу переносимість у контрольованих умовах. Головні ризики — психологічна дезорієнтація та тривога під час «трипу», особливо у людей з особистою або сімейною схильністю до психозу. Саме тому всі схвалені протоколи передбачають попередній скринінг пацієнтів і присутність терапевта.

Чи означає це дослідження, що антидепресант на основі псилоцибіну незабаром з’явиться в аптеках? Поки що ні. Дослідження проводилось на мишах з однією сполукою. До реєстрації препарату необхідні фази I, II і III клінічних випробувань на людях, що займає щонайменше 8–15 років. Однак напрямок підтверджено: цей підхід є науково обґрунтованим і перспективним.

Як саме псилоцибін лікує депресію, якщо він не є класичним антидепресантом? Традиційні антидепресанти (SSRIs) підвищують рівень серотоніну в синаптичній щілині постійно і потребують тижнів для ефекту. Псилоцибін діє інакше: він «скидає» патологічні нейронні патерни і стимулює нейропластичність — тобто здатність мозку формувати нові зв’язки. За гіпотезою дослідників, саме цей «перезапуск» мозкових мереж, а не сам психоделічний досвід, є головним терапевтичним механізмом — і саме це відкриває можливість прибрати «трип», зберігши ефект.

WOW-факт. Якщо гіпотеза підтвердиться в клінічних дослідженнях, людство отримає перший в історії клас антидепресантів, що діють не через щоденне підтримання рівня нейромедіаторів, а через одноразовий або рідкісний «перезапуск» мозку — так само, як перезавантаження комп’ютера усуває зависання, якого не могли виправити жодні поточні оновлення.